Той ръководеше външната политика по времето на президента Джими Картър. В своята дълга кариера на дипломат Сайръс Ванс се прочу с посредническите си мисии за уреждане на конфликти, три от които бяха на Балканите.Сайръс Ванс ще остане в американската история като един от малкото висши държавници, подали оставка по съвест, а не под натиск. Той се оттегли от поста държавен секретар през април 1980 година. Ванс не бе съгласен с президента Джими Картър за предприемане на десант в иранската столица за освобождаване на американски заложници в посолството.
Няколко дни по-късно операцията претърпя провал след като хеликоптер и самолет се сблъскаха и загинаха осем войника. Кариерата си на държавник Ванс започва през 1957 година. Заради спокойния му характер и увереност американските президенти го изпращат на различни посреднически мисии. Той успешно посредничи в преговорите между Северен и Южен Виетнам, между Турция и Гърция в Кипър, между чернокожите и режима на белите в Южна Африка.
Върхът в кариерата му е подписването на Кемп-дейвидския мирен договор между Израел и Египет, а провалът му е в Босна, където неговият план заедно със сър Оуен за кантонизиране на бившата югорепублика претърпява неуспех.
Преди това постига примирие между Сърбия и Хърватия. Последната му мисия също е на Балканите - за уреждане на спора между Атина и Скопие за името Македония, но през 1999 г. той се оттегли, поради влошеното си здраве.
