На 31 май 2010 г. Жозе Моуриньо официално бе назначен за треньор на "Реал" Мадрид. След феноменалния си требъл с "Интер" Специалния поема ново предизвикателство, заставайки на кормилото на един от най-големите отбори в света, а мястото му в Милано е заето от чилиеца Мануел Пелегрини.

В първия си сезон на "Бернабеу" Моуриньо печели испанската купа след победа над "Барселона" на финала. Преди появяването на Жозе, 18 години "Реал" не може да спечели трофея в най-стария турнир в страната. Също така Специалния нарушава проклятието на 1/8-финалите в Шампионската лига. След като шест поредни сезона Кралския клуб не може да прескочи тази фаза, Моу извежда тима до 1/2-финалите.

На следващия сезон "Реал" печели титлата в Ла Лига, а Моуриньо се превръща в четвъртия треньор в света, триумфирал в шампионатите на четири различни държави.

Успехът в първенството е гарниран с няколко рекорда - достигането на 100 точки, 32 победи в 38 мача, 121 отбелязани гола и т.н.

За Моуриньо сезон 2012/13 започва с триумф за испанската суперкупа след успех срещу "Барса" в два мача. В разгара на сезона "белите" записват още няколко победи срещу големия си съперник. Въпреки това кампанията се оказва неуспешна - "Реал" завършва на второ място в Ла Лига, губи финала за Купата на Испания от "Атлетико", а в Шампионската лига отпада от "Борусия" Дортмунд на 1/2-финалите.

След тези "провали" президентът на "Реал" Флорентино Перес уволнява Жозе Моуриньо.